真核细胞中约1/3的蛋白质是分泌蛋白和膜蛋白，这些蛋白质往往富含二硫键。新生肽链中二硫键的形成过程被称为蛋白质氧化折叠 。内质网拥有一整套包括折叠酶和分子伴侣在内的"质量控制"系统为蛋白质氧化折叠提供了保障。此外，内质网腔偏氧化的环境有利于二硫键形成，例如内质网的谷胱甘肽还原电位(EGSH)约为-200 mV，远高于胞浆(约-300 mV) 。然而，内质网氧化还原稳态失衡和未折叠/错误折叠蛋白异常积累极易导致内质网应激和相关疾病。因此，研究细胞如何保证蛋白质氧化折叠的高效性和保真性，以及如何维持内质网氧化还原稳态，具有十分重要的科学意义。

 蛋白质氧化折叠的主要通路由巯基氧化酶Ero1和蛋白质二硫键异构酶PDI构成。PDI负责催化底物蛋白中二硫键的形成，而Ero1则负责为PDI提供上游氧化力，这一过程消耗O2，同时产生H2O2 。ERO1的缺失对酵母是致死的，ero1和ero2双突变对拟南芥也是致死的。然而，ERO1双突变小鼠仍能存活，这意味着在哺乳动物中ERO1基因功能可通过其他替代途径补偿。虽然氧化对于蛋白质氧化折叠是必要的，但还原对于防止错误二硫键的形成和维持内质网氧化还原稳态同样重要。与氧化途径相比，还原途径尚没有得到很好的阐明。已有的研究表明，胞浆中的还原通路可能对于内质网二硫键还原也起到作用。此外，Ero1的氧化酶活性可以通过负反馈调节机制来控制，以防止内质网过氧化。

 所有催化二硫键形成的酶途径都需要PDI蛋白作为二硫键“搬运工”。相较于酵母，高等真核生物中进化出大量PDI同源物。对此，目前学术界有两种解释：1）不同的PDI表现出不同的底物特异性，2）在蛋白质氧化折叠过程中，PDI家族成员（PDIs）表现出协同的分工机制，其中一组PDIs更有效地将氧化力从上游氧化酶转移到底物，而另一组PDIs则主要是作为异构酶来纠正错误的二硫键。两组PDIs协同工作，以保证高效和精准地形成二硫键。

 Ero1-PDI氧化折叠机制已经在酵母、植物和哺乳动物中被揭示。作为一种内质网的主要氧化酶，Ero1决定了内质网较为氧化的环境，其活性被其“调控环”上的各种PTMs精确控制。在高等真核生物中，丰富的PDI家族成员在蛋白质氧化折叠过程中表现出分工不同，它们协同工作以保证二硫键形成的高效性和保真性。然而，各个PDI家族成员在不同生理和病理条件下的确切作用仍不清楚。更多调控Ero1-PDI活性的机制有望被发现，如新的PTMs。新技术将有助于确定不同PTMs的准确位点和化学计量，以及它们在调节蛋白质氧化折叠中发挥的病理生理作用。此外，更好地理解蛋白质氧化折叠的调节机制，以及开发靶向Ero1-PDI相互作用的特异性抑制剂必将有助于相关疾病的治疗。